Herpesviren - stille Begleiter oder schlechte Gesellschaft?

Eine Besonderheit der Herpesviren ist, dass sie nach der Primärinfektion eine lebenslange Persistenz etablieren. Dies ist ihnen möglich, da sie in ausgewählten Zellen über lange Zeit, oft viele Jahre, nur einen kleinen Teil ihrer Gene exprimieren und keine Nachkommenviren produzieren. Diese latent infizierten Zellen werden nicht durch Virusreplikation zerstört und entgehen der Detektion durch das Immunsystem. Ausgelöst durch teilweise noch nicht verstandene Stimuli können die Herpesviren in diesen Reservoirs latent infizierter Zellen reaktivieren und wieder aktiv replizieren, was zur Ausscheidung infektiöser Viren und häufig auch zu klinischen Krankheitsbildern führen kann¹.

Die folgenden menschlichen Herpesviren sind bekannt:

Humanes Herpesvirus 1 und 2

Herpes simplex (HSV) Typ 1 und Typ 2 sind die in der Bevölkerung bekanntesten Herpesviren. In Deutschland sind über 80 % der Erwachsenen über 40 Jahre mit HSV-1 infiziert, bei HSV-2 sind es zwischen 10 % und 20 %^{2, 3}. HSV-1 führt zu Vesikeln im Lippenbereich, HSV-2 verursacht vorrangig Genitalherpes. Beide Typen können aber sowohl Lippen- als auch Genitalherpes verursachen. Die Primärinfektion mit HSV-1, meist im Kindesalter, manifestiert sich auch als Stomatitis aphtosa. HSV persistiert danach lebenslang, meist im Trigeminusganglion. HSV-2 persistiert in der Regel in sensorischen Spinalganglien. 

Bei Reaktivierung kommt es im ungünstigsten Fall zu wiederkehrenden Läsionen in den innervierten Arealen. Die Stimuli, die eine Reaktivierung auslösen, sind noch nicht vollständig verstanden; verschiedene Faktoren wie z.B. Stress oder UV-Exposition können eine Rolle spielen. Vor allem HSV-1 ist auch als Auslöser einer lebensbedrohlichen Enzephalitis ein potenziell tödliches Pathogen. Eine neonatale Infektion mit HSV stellt eine Gefahr dar, ebenso eine Infektion von Personen mit geschwächtem Immunsystem. Das Auge ist besonders gefährdet, und HSV-Keratokonjunktivitis durch eine okulare Infektion ist eine der häufigsten Ursachen für den Verlust der Sehfähigkeit⁴.

Übertragen werden HSV Typ 1 und Typ 2 über Schleimhautkontakt (genital, anal, oral), durch Kontakt mit infizierter Haut und durch Schmierinfektionen. Eine Übertragung von der infizierten Mutter auf das Neugeborene ist ebenfalls möglich. Ein Übertragungsrisiko existiert auch bei fehlenden Symptomen⁴.

Gegen HSV-1 und HSV-2 gibt es keine effektive Schutzimpfung, die Therapie ist z.B. im Fall des Lippenherpes in erster Linie symptomatisch. Antivirale Medikamente können die Häufigkeit von Rezidiven und die Dauer der Krankheitsschüben verringern und kommen bei schweren Verläufen generell zum Einsatz. Umfangreiche Informationen zur Therapie schwerer Verläufe finden sich in den Leitlinien zur Therapie der viralen Meningoenzephalitis⁵.

Humanes Herpesvirus 3 (Varizella-zoster-Virus)

Das Varizella-zoster-Virus verursacht beim ersten Kontakt die Varizellen, umgangssprachlich als Windpocken bekannt. Schwere Krankheitsverläufe kommen bei Schwangeren, Neugeborenen und Immundefizienten vor, verursacht beispielsweise durch Varizellen-Pneumonien oder seltene, aber oft letale ZNS-Infektionen. Bei Schwangeren, die sich im 1. oder 2. Trimester zum ersten Mal mit dem Varizella-zoster-Virus infizieren, kann es zur Infektion des Embryos beziehungsweise Fötus mit schwersten Schädigungen oder einer Fehlgeburt kommen. Eine Infektion mit dem Varizella-zoster-Virus nahe dem Geburtszeitpunkt kann lebensbedrohliche neonatale Varizellen auslösen⁶.

Das Virus persistiert nach der Primärinfektion in Ganglien der sensorischen Nerven oder auch der Hirnnerven. Durch Reaktivierung des Virus im Alter durch zunehmende Immunoseneszenz oder bei nachlassender Immunkontrolle durch verschiedene Ursachen kommt es zum Herpes zoster, im Deutschen auch bekannt als Gürtelrose⁷. Es handelt sich dabei um eine sehr schmerzhafte Erkrankung, bei der das jeweilige Segment betroffen ist, welches von dem Nerv versorgt wird, in dessen Ganglion das Virus reaktiviert. Hierbei kann es zu Schädigung der beteiligten Nerven kommen, was zur häufigsten Komplikation, der Post-Zoster-Neuralgie führt, einer extrem schmerzhaften Folgeerkrankung⁸. 

Beteiligung der Hirnnerven und vor allem des zentralen Nervensystems birgt nicht unerhebliche Risiken. Umfangreiche Informationen zur Diagnose und Therapie des Herpes zoster finden sich in der AWMF Leitlinie zur Therapie des Herpes zoster⁹. Informationen zur Therapie von Herpes zoster unter Beteiligung des zentralen Nervensystems finden sich auch in der AWMF Leitlinie zur Therapie der viralen Meningoenzephalitis⁵. 

Zoster-Episoden sind mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert, und das über eine erhebliche Zeitspanne von mehreren Jahren¹⁰. Ein derzeitiger Gegenstand der Forschung ist eine mögliche Assoziation von Herpes zoster, insbesondere bei Beteiligung der Hirnnerven oder des Zentralnervensystems, oder auch generell des Varizella-zoster-Virus mit dem Risiko für demenzielle Erkrankungen, bzw. ein möglicher protektiver Effekt der Impfung^11-16.

Es gibt sowohl eine zugelassene Impfung gegen Varizellen, einen Lebendimpfstoff, als auch zwei zugelassene Impfungen gegen Herpes zoster, einen Lebendimpfstoff und einen Totimpfstoff. 

Die STIKO empfiehlt die zweimalige Varizellenimpfung mit dem Lebendimpfstoff für Kinder, Jugendliche unter 18 Jahren sowie seronegativen Frauen mit Kinderwunsch, ebenso für Erwachsene ohne Varizellenimmunität mit besonderem Expositionsrisiko¹⁷.

Zur Prävention des Herpes zoster empfiehlt die STIKO die Impfung mit einem rekombinanten, adjuvantierten Herpes zoster-subunit-Totimpfstoff als Standardimpfung für alle Personen ab einem Alter von 60 Jahren und als Indikationsimpfung ab 50 Jahren für Personen mit Grunderkrankung¹⁷. Die Impfung ist ab 18 Jahren zum Schutz von Patientinnen und Patienten mit bekannten Risikofaktoren für einen schweren Verlauf zugelassen¹⁸. Stets aktualisierte Informationen zur Impfempfehlung und Anwendungshinweisen finden sich auf den Seiten des Robert-Koch-Instituts.

Humanes Herpesvirus 4 (Epstein-Barr-Virus)

Das Humane Herpesvirus 4 wird auch nach seinen Entdeckern als Epstein-Barr-Virus (EBV) bezeichnet. Es ist die Ursache der infektiösen Mononukleose, auch als Pfeiffersches Drüsenfieber bekannt. Bei Erreichen der Volljährigkeit dürften rund 80 % Prozent aller Personen in Deutschland seropositiv sein¹⁹. EBV wird über Speichel, Blut und Sexualkontakte übertragen, Küssen stellt vermutlich einen häufigen Übertragungsweg dar²⁰.

Die Erstinfektion in der frühen Kindheit verläuft oft mild oder symptomfrei. Das Virus persistiert lebenslang in B Zellen. Bei einer Erstinfektion im Jugendalter oder als Erwachsener kann es zu starker Müdigkeit, Fieber, Kopf-, Glieder- und Halsschmerzen sowie Lymphknotenschwellungen und einer Splenomegalie kommen. Selten kommt es bei einer ersten EBV-Infektion im Jugend- und Erwachsenalter zu einer symptomatischen Hepatitis^{20, 21}. Zu den Komplikationen gehören u.a. Enzephalitis, Milzruptur, Obstruktion der Atemwege, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Ikterus²⁰. Bei Immundefizienten, selten auch bei immungesunden Patienten, kann EBV eine Meningoenzephalitis, Pneumonie, Pankreatitis und Herzmuskelentzündung verursachen^22-24.

EBV ist eines der sieben humanen Tumorviren. Es ist auch in sonst immunkompetenten Individuen vor allem mit verschiedenen B-Zelllymphomen wie dem endemischen Burkitt-Lymphom und dem Hodgkin-Lymphom, seltener mit T- und NK-Zelllymphomen, sowie mit dem Nasopharynxkarzinom und dem Magenkarzinom assoziiert²⁵. Schätzungen gehen von weltweit bis zu knapp über 200 000 Todesfällen jährlich durch EBV-assoziierte Tumorerkrankungen aus²⁶.

Insbesondere bei Patientinnen und Patienten nach Transplantation kann es durch EBV zur sogenannten Posttransplantations-Lymphoproliferativen Erkrankung (Post-transplant proliferative disease, PTLD) kommen, die eine Reihe verschiedener Lymphome einschließt²⁰.

Eine viel diskutierte Fragestellung ist eine mögliche Assoziation von EBV mit dem Chronic-Fatigue-Syndrom (CFS). Fatigue ist bei der primären Infektion mit EBV ein häufiges und lange anhaltendes Symptom²⁰. Bei einer Untersuchung des Instituts für Medizinische Immunologie und Immundefekte der Charité – Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin, wiesen Patientinnen und Patienten mit CFS beispielsweise eine erhöhte EBV-Last im Blut und eine auffällige EBV-Serologie mit vergleichsweise erhöhtem EBV-VCA-IgM aber erniedrigtem EBV-EBNA1-IgG auf, einhergehend mit einer verminderten EBV-spezifischen T-Zellantwort^{27, 28}. Ob solche Befunde allerdings eine reine Assoziation darstellen oder ein kausaler Zusammenhang besteht, ist nach wie vor völlig offen.

Kürzlich wurde durch mehrere Studien gezeigt, dass eine Infektion mit EBV mit dem Risiko, an Multipler Sklerose (MS) zu erkranken, assoziiert ist²⁹.  Da auch sehr plausible molekulare Mechanismen für eine Kreuzreaktivität von EBV-spezifischen T-Zellen und B-Zellen mit Proteinen des zentralen Nervensystems beschrieben wurden^{30, 31}, erhärtet sich zunehmend die Hypothese, dass eine Infektion mit EBV der MS ursächlich zugrunde liegt³². In einer Studie mit 1047 MS-Patienten gab es nur einen Fall, bei dem keine EBV Infektion nachweisbar war³³. Einschränkend muss festgestellt werden, dass eine Infektion mit EBV zwar mit hoher Wahrscheinlichkeit, evtl. abgesehen von seltenen Ausnahmen, als de facto notwendig für die Entwicklung der MS angesehen werden kann, aber trotzdem nur sehr wenige Infizierte von einer MS betroffen sind.

Bisher gibt es gegen EBV keinen zugelassenen prophylaktischen oder therapeutischen Impfstoff, es gab und gibt aber zahlreiche präklinische und auch klinische Studien in diese Richtung^34-37.

Humanes Herpesvirus 5 (Cytomegalievirus)

Ein weiteres Virus aus der Herpesfamilie ist das Cytomegalievirus (CMV); es ist weltweit verbreitet und gilt als häufigster viraler Erreger einer kongenitalen Infektion^{38, 39}. Etwa 40 % der Erwachsenen und auch der schwangeren Frauen in Deutschland sind mit CMV infiziert, die Prävalenz ist aber in der Bevölkerung nicht homogen sondern hängt z.B. stark von der jeweiligen sozialen Gruppe und auch vom sozioökonomischen Status ab⁴⁰. Das Virus persistiert lebenslang. Die Erstinfektion verläuft in der Regel symptomlos, bei Immunsupprimierten kann es bei einer Infektion aber zu schweren Komplikationen und Schäden an Lunge, Leber, Augen oder anderen Organen kommen. Im Kontext der Organtransplantation stellt CMV eine besondere Herausforderung dar, insbesondere bei einem positiven Spender und negativen Empfänger³⁸.

Eine kongenitale CMV Infektion kann unter anderem zu Hörschäden und einer Mikrozephalie führen⁴¹. Das Risiko für eine Übertragung von der Mutter auf das ungeborene Kind ist bei Primärinfektion der Mutter während der Schwangerschaft deutlich erhöht. Die kongenitale Infektion mit CMV stellt zumindest in Nordamerika die häufigste nicht-genetisch bedingte Ursache für Hörverlust im Kindesalter dar, in Europa dürfte die Situation ähnlich sein⁴².

Um eine Ansteckung während der Schwangerschaft zu vermeiden, sollten seronegative Schwangere stringente Hygienemaßnahmen v.a. beim Umgang mit Kleinkindern einhalten. Weiterführende Informationen hierzu finden sich auf der Seite des Robert-Koch-Instituts. Für tätigkeitsbezogene Risikoabschätzungen empfehlen sich auch die jeweiligen Berufsgenossenschaften als Informationsquelle (z.B. die BGW Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Für werdende Mütter/Schwangere wird eine Bestimmung des CMV Antikörperstatus z.B. von der Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) empfohlen, um bei negativem Serostatus gezielt mit Präventionsmaßnahmen reagieren zu können⁴³. Die Fragestellung soll in der geplanten AWMF Leitline Registernummer 093 – 003 behandelt werden. Bisher gibt es leider keine generelle Empfehlung und Kostenübernahme der Krankenkassen.

Es steht keine Impfung gegen CMV zur Verfügung, aber es wird intensiv zu dem Thema geforscht, sowohl präklinisch als auch klinisch^{35, 44, 45}.

Humane Herpesviren 6A, 6B und 7

Die Humanen Herpesviren 6A und 6B (HHV-6A/HHV-6B) und 7 (HHV-7) sind eng verwandte Herpesviren und verursachen das sogenannte Dreitagefieber (Exanthema subitum). HHV-6A und HHV-6B gelten mittlerweile als eigene Spezies, werden aber oft auch serologisch nicht unterschieden^{46, 47}. HHV-6B ist in Europa die Hauptursache des Dreitagefiebers mit Exanthem hauptsächlich im Gesicht und am Stamm⁴⁸. Weitere häufigere Symptome sind Diarrhoe, Husten und eine Schwellung der Lymphknoten⁴⁹. Das Dreitagefieber verläuft oft mild oder symptomlos, betroffen sind meist Kinder im Alter zwischen 6 und 24 Monaten. Komplikationen, die auftreten können, beinhalten höheres Fieber, neurologische Symptome und Krämpfe⁴⁹. 

Da die Infektion fast immer im frühen Kindesalter stattfindet, besteht die erhöhte Wahrscheinlichkeit, Exanthema subitum mit einer Impfreaktion auf eine der Standardimpfungen zu verwechseln, dies sollte bedacht und ggfs. diagnostisch abgeklärt werden. Über 90 % der Erwachsenen in Deutschland sind mit HHV-6 infiziert bzw. seropositiv⁵⁰, HHV-7-Seropositivität liegt in der gleichen Größenordnung⁵¹; die Infektion mit HHV-7 erfolgt meist etwas später als die mit HHV-6⁴⁸. Infektionen mit HHV-6 und HHV-7 verlaufen bei Immunsupprimierten schwerer⁴⁹, und HHV-6-Enzephalitis ist eine häufige und schwere Komplikation nach Stammzelltransplantation⁵².

Wie alle Herpesviren persistieren auch HHV-6 und 7 lebenslang. Eine Besonderheit von HHV-6 ist, dass ein kleiner Prozentsatz der Bevölkerung, je nach Studie und Region etwa 0,6 % bis 2 %, dieses Virus integriert in der Keimbahn trägt⁵³. Dies scheint zunächst überraschend, liegt aber an der generellen Fähigkeit von HHV-6, in das Wirtsgenom zu integrieren, was beispielsweise auch bei einem Geflügelherpesvirus beobachtet wurde^{47, 54, 55}. Für Individuen mit chromosomal integriertem HHV-6 stellt das Virus einen Risikofaktor für Angina pectoris dar⁵⁶. 

Es stehen keine Impfungen gegen HVV-6 oder HHV-7 zur Verfügung.

Humanes Herpesvirus 8 (Kaposi-Sarkom-Herpesvirus/KSHV)

Wie EBV ist auch das Humane Herpesvirus 8, auch als Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV) bezeichnet, ein lymphotropes Herpesvirus und ein Tumorvirus. Im Gegensatz zu EBV ist die Primärinfektion bisher mit keiner bekannten Symptomatik assoziiert. Mit KSHV sind in Sub-Sahara-Afrika im Schnitt mehr als 40 % der Menschen infiziert, in manchen Bevölkerungsgruppen über 90 %^{57, 58}. In Nordamerika und den meisten Regionen Europas tragen hingegen weniger als 10 % der Bevölkerung das Virus in sich^{19, 57}. In einigen Ländern Afrikas ist das Kaposi-Sarkom, ein hochgradig vaskularisierter Tumor, die häufigste Krebserkrankung bei Männern⁵⁹. KSHV ist eindeutig und ursächlich mit dem Kaposi-Sarkom assoziiert⁵⁷. Ein Großteil der Fälle in Sub-Sahara-Afrika tritt im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion auf, aber bei weitem nicht alle⁶⁰. Es existiert eine endemische Form des Kaposi-Sarkoms, die auch Kinder betrifft⁵⁷, aber eben vermehrt im Kontext einer HIV-Infektion⁶¹. Das sogenannte klassische Kaposi-Sarkom betrifft vor allem ältere Männer, oft mit Abstammung aus der Mittelmeerregion, tritt häufig an den Extremitäten auf und ist deutlich weniger aggressiv⁵⁷. Eine Häufung wird auch in der MSM-Community beobachtet, unabhängig von einer HIV-Infektion⁵⁷. Risikogruppen sollten Veränderungen v.a. der Haut oder Schleimhäute frühzeitig ärztlich abklären lassen.

In Deutschland stellt KSHV vor allem bei Immunsupprimierten, z.B. Transplantatempfängern oder HIV-Patienten, ein Problem dar⁶². Seltenere KSHV-assoziierte Tumorerkrankungen, die aber mit deutlich schlechterer Prognose einhergehen, sind das primäre Effusionslymphom (ein seltenes aber meist tödliches B-Zell-Lymphom) sowie eine Variante des Morbus Castleman^{57, 63}.

Es steht keine Impfung gegen KSHV zur Verfügung.